第一節 大環(huán)內酯的簡(jiǎn)介
大環(huán)內酯類(lèi)抗生素是一類(lèi)分子結構中具有12-16 碳內酯環(huán)的抗菌藥物的總稱(chēng)，通過(guò)阻斷50s 核糖體中肽酰轉移酶的活性來(lái)抑制細菌蛋白質(zhì)合成，屬于快速抑菌劑。 主要用于治療需氧革蘭陽(yáng)性球菌和陰性球菌、某些厭氧菌以及軍團菌、支原體、衣原體等感染。但最近的 研究 表明大環(huán)內酯類(lèi)抗生素除了抗菌作用外, 還具有其他廣泛的藥理作用。（可行性 研究 )
第二節 大環(huán)內酯的市場(chǎng)現狀
大環(huán)內酯類(lèi)抗生素是指14至16元大環(huán)內酯類(lèi)抗生素（如紅霉素類(lèi)衍生物、乙酰螺旋霉素等）。而實(shí)際上，廣義的大環(huán)內酯類(lèi)抗生素藥物包括：14至16元大環(huán)內酯類(lèi)抗生素、24元或31元大環(huán)內酯內酰胺類(lèi)抗生素（如他克莫司tacorolimus和西羅莫司sirolimus，免疫抑制劑）、多烯大環(huán)內酯類(lèi)抗生素（如兩性霉素B和噴他霉素（pentamycin），抗真菌抗生素）以及18元新型大環(huán)內酯類(lèi)抗生素（非達霉素fidaxomycin，艱難梭菌感染治療藥物）等。
通常所說(shuō)的大環(huán)內酯類(lèi)抗生素是指鏈霉菌產(chǎn)生的廣譜抗生素，具有基本的內酯環(huán)結構，對革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌均有效，尤其對支原體、衣原體、軍團菌、螺旋體和立克次體有較強的作用。按其內酯結構母核上含碳數目不同，可分為14元、15元和16元環(huán)大環(huán)內酯抗生素。上市的大環(huán)內酯抗生素主要分為三類(lèi)，即紅霉素類(lèi)、麥迪霉素類(lèi)和螺旋霉素類(lèi)。紅霉素及其（酯）衍生物（如琥乙紅霉素、依托紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素和氟紅霉素）屬于14元大環(huán)內酯類(lèi)抗生素，但由紅霉素衍生得到的阿奇霉素則為首個(gè)上市的15元氮雜大環(huán)內酯類(lèi)（氮雜內酯類(lèi)）抗生素，而麥迪霉素及其衍生物，以及螺旋霉素及其衍生物則屬于16元大環(huán)內酯類(lèi)。此外，國外新上市的酮內酯類(lèi)（ketolides）產(chǎn)品泰利霉素（telithromycin） 也屬于14元大環(huán)內酯類(lèi)。
所謂的第一代大環(huán)內酯類(lèi)抗生素，是指紅霉素及其酯類(lèi)衍生物，產(chǎn)品包括紅霉素、琥乙紅霉素、硬脂酸紅霉素、紅霉素碳酸乙酯、醋硬脂紅霉素、乳糖酸紅霉素、依托紅霉素等。第二代大環(huán)內酯類(lèi)抗生素品種則包括阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素和氟紅霉素等。而第三代大環(huán)內酯類(lèi)抗生素上市品種目前僅有泰利霉素。
紅霉素是由紅霉素鏈霉菌（Streptomyceserythreus）產(chǎn)生的大環(huán)內酯（macrolide）類(lèi)抗菌素。對上呼吸道病原體如支原體、衣原體、嗜肺軍團菌具有廣譜抗菌活性，在超過(guò)四十年的時(shí)間內被廣泛用于治療上呼吸道感染。紅霉素活性降低被認為是其6位氫氧根、9位羰基、8位氫相互作用的結果，故而在胃酸中不穩定，很快降解為無(wú)活性的副產(chǎn)物。這種酸不穩定性使紅霉素失去了抗菌活性且生物利用度大為降低。因此，對這些位點(diǎn)的結構修飾、克服其酸不穩定性成為了19世紀八十年代的 研究 熱點(diǎn)，由此第二代大環(huán)內酯類(lèi)抗生素—克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、地紅霉素和氟紅霉素應運而生，并于上世紀九十年代相繼上市，與紅霉素相比，第二代大環(huán)內酯類(lèi)抗生索具有以下特點(diǎn)：
(1)對胃酸穩定，口服生物利用度高；
(2)血漿藥物濃度、組織液及細胞內藥物濃度高且持久；
(3)血漿半衰期延長(cháng)，除羅他霉素、米歐卡霉素的半衰期與紅霉索接近外，其余均較紅霉素長(cháng)，其中羅紅霉素、阿奇霉素的血漿半衰期分別為8.4~15.5 h和48~72 h，使患者的依從性增強；
(4)所致的胃腸道不良反應也較輕。
第三節 大環(huán)內酯的應用范圍
大環(huán)內酯類(lèi)能不可逆的結合到細菌核糖體50S亞基上，通過(guò)阻斷轉肽作用及mRNA位移，選擇性抑制蛋白質(zhì)合成?，F認為大環(huán)內酯類(lèi)可結合到50S亞基23SrRNA的特殊靶位，阻止肽?；鵷RNA從mRNA的“A"位移向”P“位，使氨?；鵷RNA不能結合到”A“位，選擇抑制細菌蛋白質(zhì)的合成；或與細菌核糖體50S亞基的L22蛋白質(zhì)結合，導致核糖體結構破壞，使肽酰tRNA在肽鍵延長(cháng)階段較早地從核糖體上解離。由于大環(huán)內酯類(lèi)在細菌核糖體50S亞基上的結合點(diǎn)與克林霉素和氯霉素相同，當與這些藥物合用時(shí)，可發(fā)生相互拮抗作用。
細菌對大環(huán)內酯類(lèi)會(huì )產(chǎn)生耐藥性，本類(lèi)各藥之間亦有不完全的交叉耐藥。耐藥通常由質(zhì)粒編碼，機制可能是：
①抗生素進(jìn)入菌體量減少和外排增加，如革蘭陰性菌可增強脂多糖外膜屏障作用，藥物難以進(jìn)入菌體；
②金黃色葡萄球菌外排泵作用增強，藥物排出增加，或細菌產(chǎn)生了滅活大環(huán)內酯類(lèi)的酶，如酯酶﹑磷酸化酶及葡萄糖酶；細菌改變了與抗生素結合的核蛋白體結合部位，使其結合能力下降。 [1]
臨床應用
1.在感染性疾病中的作用:最近的 研究 表明， 大環(huán)內酯類(lèi)抗生素除了對球菌、厭氧菌、軍團菌以及支原體、衣原體有效外，還可以用于治療分枝桿菌（包括結核分枝桿菌和非典型分枝桿菌）、綠膿桿菌感染。有防止綠膿桿菌生物被膜形成的作用，與喹諾酮類(lèi)藥物聯(lián)用有協(xié)同殺菌作用。2001 年美國胸科學(xué)會(huì )修訂的《成人社區獲得性肺炎處理指南》中的觀(guān)點(diǎn)， 認為已往認為的繁殖期殺菌劑和快速抑菌劑聯(lián)用出現拮抗只是一種可能，臨床資料表明二者聯(lián)用有助于改善預后。
2.在呼吸系統中的應用：大環(huán)內酯類(lèi)抗生素具有良好的組織穿透力， 在肺組織中的濃度可達血藥濃度的數倍，而且組織半衰期也遠遠高于血清半衰期，因此在治療G+ 、G -球菌及G+桿菌肺部感染時(shí)具有良好的臨床效果， 而且由于其較高的細胞內藥物濃度，為治療肺部支原體、衣原體、軍團菌感染的首選藥物。
3.在心腦血管疾病中的應用:應用于心腦血管疾病二級預防：許多 研究 發(fā)現在動(dòng)脈粥樣硬化患者的粥樣斑塊中可以檢測到幽門(mén)螺桿菌和肺炎衣原體，因此目前認為幽門(mén)螺桿菌和衣原體感染與冠心病密切相關(guān)。提示幽門(mén)螺桿菌感染為冠心病的危險因素。說(shuō)明克拉霉素在這一類(lèi)患者中有二級預防作用。 但大環(huán)內酯類(lèi)藥物在心腦血管疾病中的二級預防作用尚有待于進(jìn)一步的 研究 。
4.在消化系統疾病中的應用：大環(huán)內酯類(lèi)藥物用于治療消化性潰瘍的 研究 已屢有報道，這種治療作用與該類(lèi)藥物對幽門(mén)螺旋桿菌的抗菌活性有關(guān)。大環(huán)內酯類(lèi)藥物與制酸劑等藥物聯(lián)用能根除胃潰瘍患者胃中的幽門(mén)螺旋桿菌， 現在已成為許多學(xué)者推薦的治療方法。另外，許多 研究 表明大環(huán)內酯類(lèi)抗生素還是一種胃蠕動(dòng)素，能增加胃的排空， 可用于非潰瘍性消化不良的治療。紅霉素長(cháng)期靜脈注射治療胃輕癱是一種切實(shí)可行、安全有效的方法。
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